서울대학교 의과대학 및 서울대학교병원 병리과 박성회 교수 연구팀은 새롭게 개발한 선택적 면역억제제를 이용하여 돼지췌도를 이식한 당뇨병 원숭이가 1년간 혈당이 조절되며 건강하게 생존하는데 성공했다고 밝혔습니다. 또한 연구팀은 당뇨병 원숭이에 정상 원숭이의 췌도를 이식하는 동종췌도이식에도 성공했으며 사람에게 적용 가능한 키메라항체도 개발했습니다.

연구팀은 독자적으로 개발한 선택적 면역억제제인 MD-3 항체에 기반을 둔 면역조절 프로토콜을 개발하여 당뇨병원숭이에 돼지의 췌도를 이식한 후 부작용 없이 6개월 이상 성공적으로 당뇨병을 치료하는 데에 성공했음을 지난해 발표한바 있습니다. 당시 2차 진행 경과를 보고하기로 한 바, 돼지췌도 이식 후 1년이 경과하여 그 후속 결과를 공개했습니다.

처음에 돼지췌도를 이식받은 원숭이에서는 이식된 췌도가 8개월간 생존했습니다. 그 후 면역억제제의 투약 기간을 조절하며 췌도를 이식 받은 다른 원숭이 2마리에서는 1년간 혈당이 조절되다가 다시 상승하기 시작했습니다. 이는 현재까지 원숭이 간문맥에 정상돼지췌도를 이식한 시도 중에서 가장 오랫동안 당뇨병을 치료한 성적입니다. 연구팀은 현재 이식된 췌도의 생존기간을 연장시키는 방법과 돼지췌도를 재이식하여 오랫동안 혈당을 조절하는 방법을 연구하고 있습니다.

연구팀은 또한 당뇨병 원숭이에 MD-3 항체와 1종의 면역억제제만을 투여한 후 다른 원숭이로부터 채취한 췌도를 이식하는 동종췌도이식을 했습니다. 그 결과 원숭이는 8개월 째 평균 70-80mg/dl의 정상혈당을 유지하며 건강하게 생존하고 있습니다. 다른 한 마리는 이식 후 2개월째 80-90mg/dl 혈당을 유지하며 건강하게 생존해있습니다. 현재 임상에서는 한 명의 당뇨병 환자를 치료하기 위해서 2~4명의 뇌사자로부터 췌도를 분리(1~4:1 이식)해야 하는 문제점이 있습니다. 그러나 연구팀은 한 마리의 원숭이에서 채취한 췌도(1:1 이식)만으로도 당뇨병을 치료할 수 있었습니다. 현재 이 원숭이는 최소 용량의 라파마이신만 투여 받고 있습니다. 이는 MD-3 항체에 의해서 면역 T 세포가 억제되면 최소한의 면역억제제 사용만으로도 성공적으로 동종췌도이식이 가능함을 보여주는 것으로써 현재 동종췌도이식의 한계를 극복하는 획기적인 결과입니다.

박성회 교수는 “이종췌도이식에 실패했던 원숭이에서 동종췌도이식을 성공함으로써, 향후 이식용 동종췌도가 부족한 제1형 당뇨병 환자에게 돼지췌도를 먼저 이식하고, 추후 필요하면 동종췌도를 이식받을 수 있은 길을 열어주었다” 고 말했습니다.

박성회 교수 연구팀은 임상시험을 준비하기 위하여 환자에게 투여할 수 있는 형태의 MD-3 키메라 항체를 개발하였으며, 당뇨병 원숭이에 이종(돼지)췌도 혹은 동종췌도를 이식한 후 효능을 검증했습니다. 이상의 결과는 부작용이 거의 없으면서 당뇨병 완치율을 크게 높일 수 있는 면역조절제에 기반을 둔 췌도이식의 임상시험으로 나아가는 진일보한 결과입니다.

본 연구는 그동안 당뇨치료를 중심으로 이루어져 왔습니다. 그러나 박성회 교수가 개발한 항체의 가장 큰 특징은 선택적으로 T 세포 면역관용을 유도하는 것입니다. 1950년대에 동물에서 면역관용을 유도할 수 있음을 Peter Brian Medawar 및 Frank Macfarlane Burnet 교수가 발표한 이후, 장기이식 및 자가면역질환 환자 치료를 위하여 T 세포 면역관용을 유도하는 것은 면역학자와 임상의사들의 오랜 숙원이었습니다. 본 연구팀의 가장 큰 업적은 세계최초로 환자에게 적용 가능한 면역관용 유도 기반기술을 영장류에서 확립한 것입니다. 이는 다른 장기이식과 골수이식 등에도 적용될 수 있으며, 적용 범위는 앞으로 지속적으로 넓혀질 수 있습니다. 박성회 교수는 소아당뇨병 환자의 치료와 골수이식후의 치명적 부작용인 이식편대숙주반응을 억제하는 데에 우선 주력할 계획입니다.

본 연구는 서울대학교(창의선도 연구자), 교과부(바이오신약장기사업단), 보건복지부(바이오이종장기개발사업단)의 지원으로 진행되고 있습니다.  

 

[보충설명]
1. 키메라 항체란? 키메라항체는 원래 생쥐에서 개발된 항체의 75% 이상을 사람의 항체성분으로 바꿈으로서 사람에게 주사하였을 때 더 오래 지속될 수 있고 부작용을 크게 줄인 항체입니다.

2. T 세포 면역관용이란? T 세포 면역관용이라 함은 우리 몸속에 태어날 때부터 있는 세포, 조직, 장기에 대해서 T 면역세포가 공격을 하지 않는 현상입니다. 본 연구에서 MD-3 항체를 투여하면 당뇨병 원숭이가 이식된 돼지췌도를 마치 자신이 원래부터 가지고 있는 조직으로 인식하여 T 세포가 이식된 장기를 공격하지 않게 되며, 이를 “T 세포 면역관용의 유도”라고 합니다.

3. 이식편대숙주반응이란? 수혈된 림프구가 면역 기능이 저하된 숙주(수혈 받은 사람의 신체)를 공격하여 발열, 발진, 간 기능 이상, 설사, 범혈구 감소증(백혈구, 적혈구, 혈소판이 모두 감소된 상태) 등의 증상을 일으키는 질환입니다. 골수 이식 후 일부 환자에게 발생할 수 있으며 일단 발생하면 매우 치명적입니다.  

[사진설명]
사진1: 동종췌도이식 후 8개월된 원숭이가 혈당 및 건강상태를 확인하기 위해 혈액검사를 받고 있습니다.
사진2: 이종췌도이식을 받을 원숭이가 수술 전 흉부 와 복부(가슴과 배)에 이상이 없는 지를 확인하기 위 해 x-ray 검사를 받고 있습니다.  

[보충자료]
1. 돼지췌도이식 당뇨 원숭이 1년 경과의 의미
당뇨 원숭이의 간에 돼지췌도를 이식하여 1년이 경과한 것은 세계적으로 가장 오래 생존하는 기록입니다. 또한, 1년이 경과하는 동안 부작용이 거의 발생하지 않은 점도 의의가 큽니다. 현재는 후속 연구를 통해서 이식된 돼지췌도의 생존기간을 늘리거나, 매해 반복이식을 받을 수 있는 방안을 연구하고 있습니다.

2. 향후 임상에 적용되는데 예상되는 시간
내년 말에 우선 동종췌도이식(사람에서 사람)으로 임상시험을 계획하고 있습니다. 돼지췌도이식 임상시험은 이종이식의 법적인 문제가 해결되고 사람에게 사용할 수 있는 항-CD154 항체(혹은 대체 약물)가 개발되면 할 계획입니다. 동종췌도이식은 항-CD154 항체가 필요 없고 MD-3 항체와 라파마이신 투여만으로 가능하므로, 환자에게 훨씬 빨리 시도할 수 있습니다. 동종췌도이식 후 1년 이내에 라파마이신 투여를 중단하는 연구도 계획하고 있습니다.